Нарадзіўся 30 лістапада 1835 у мястэчку Фларыда, штат Місуры, калі да Зямлі наблізілася камета Галея. Пазней прадказаў сваю смерць падчас вяртання каметы: “Я прыйшоў з каметай Галея ў 1835-м. Яна зноў прыляціць у наступным годзе, і я збіраюся пайсці разам з ёй. Найвялікшым расчараваннем майго жыцця будзе, калі я не пайду з каметай Галея. Усявышні, без сумневу, сказаў: “Вось два бязглуздыя недарэкі, разам яны прыйшлі і разам мусяць пайсці”.
Працаваў наборшчыкам у друкарні, рачным лоцманам, шукальнікам золата, рэпарцёрам. Дэбютаваў апавяданнем “Знакамітая жабка-скакуха з Калавераса” (1865). Уражанні ад падарожжа пісьменніка ў Еўропу і Палестыну зрабіліся асновай для яго кнігі нарысаў “Прасцякі за мяжой” (1869). Марк Твэн — аўтар аўтабіяграфічных нарысаў “Загартаваныя” (1872), сатырычнага рамана “Пазалочанае стагоддзе” (1873, з Ч. Д. Ўорнэрам), гумарыстычнага зборніка “Старыя і новыя апавяданні” (1875). Найбольшую вядомасць атрымалі два цыклы твораў Твэна: своеасаблівы эпас ракі Місісіпі (зборнікі нарысаў “Даўнія часы на Місісіпі”, 1875; “Жыццё на Місісіпі”, 1883; аповесці ”Прыгоды Тома Соера”, 1876; “Прыгоды Гекльберы Фіна”, 1884) і проза на “сярэднявечныя” тэмы: алегарычная аповесць “Прынц і жабрак”, 1882; раман-антыўтопія “Янкі з Канектыкута пры двары караля Артура”, 1889; раман “Асабістыя ўспаміны пра Жанну д'Арк яе пажа і сакратара Луі дэ Конта”, 1896 і інш. Паводле ўражанняў ад кругасветнага падарожжа напісаў кнігу “Па экватары” (1897). Аўтар аповесцяў “Прасцяк Вільсан”, “Том Соер за мяжой” (абедзве — 1894), “Том Соер — дэтэктыў” (1897), “Чалавек, які спакусіў Гедліберг” (1899), серыі памфлетаў ды інш. У творах выкрываў сацыяльна-грамадскія заганы, расізм і каланіяльную палітыку, ілжывасць афіцыйнай маралі, параўноўваў амерыканскую мінуўшчыну з сучаснасцю, Старому свету супрацьпастаўляў Новы як увасабленне амерыканскай цывілізацыі; творы насычаныя фальклорнымі і міфалагічнымі матывамі і вобразамі, прыгодніцкімі сюжэтамі, адметныя багатай палітрай камічнага (сатыра, гратэск, пародыя, гумар), фабульным дынамізмам. Кнігі Твэна неаднаразова экранізавалі.
Памёр 21 красавіка 1910 у Рэдынгу, штат Канэктыкут. Пахаваны ў горадзе Элміра, штат Нью-Ёрк, разам з іншым Клеменсамі, у тым ліку са сваёй жонкай Алівіяй, з якой ён пражыў у шлюбе трыццаць чатыры гады.
