У 1912 годзе ажаніўся з Флорэнс Херман, і яны пераехалі ў родны горад паэта Рутэрфорд, дзе да 1951 году Ўільямс працаваў доктарам. Яшчэ ва ўніверсітэце ён пасябраваў з Эзрам Паўндам, які зрабіў на паэта вялікі ўплыў і ў 1913 годзе паспрыяў выхаду ў Лондане яго другога зборніка The Tempers.
Ўільямс дасягнуў поспеху ў дзвюх асноўных галінах сваёй дзейнасці: паэзіі і медыцынскай практыцы. Таксама ён пісаў апавяданні, п’есы, раманы, эсэ і займаўся перакладамі. Удзень ён працаваў доктарам, а пісаў увечары ці ўначы.
Ўільям Карлас Ўільямс у розныя гады быў шчыльна звязаны з рознымі літаратурнымі плынямі. У пачатку паэтычнай кар’еры разам з Эзрам Паўндам і Хільдай Дулітл ён быў блізкі да імажыстаў. З 1915 году яго імя пачало асацыявацца з суполкай нью-ёркскіх авангардыстаў “Іншыя” (The Others), куды таксама ўваходзілі Ман Рэй, Ўолес Стывенс, Марыян Мур, Марсэль Дзюшан і іншыя. Падчас вандроўкі ў Еўропу пазнаёміўся з Джэймсам Джойсам.
У 1920-я Ўільямс набірае моц як яркі авангардысцкі паэт. Тады ж выходзяць дзве яго значныя кнігі — Kora in Hell (1920) і Spring and All (1923). У 1922 Т. С. Эліят выдае сваю “Бясплодную зямлю” (The Waste Land), што робіцца сенсацыяй і засланяе мадэрнісцкую эстэтыку твораў Ўільямса. Ўільямс крытыкаваў прывязанасць Эліята (ды і Паўнда) да еўрапейскай культурнай традыцыі: працягваючы свае паэтычныя эксперыменты, ён шукаў абсалютна новую паэтыку, у аснове якой ляжала б увага да паўсядзённага жыцця звычайных людзей.
У пазнейшыя гады Ўільямс зрабіўся апекуном і адвакатам маладзейшага пакалення паэтаў. Ён моцна паўплываў на прадстаўнікоў літаратурных плыняў 1950-х: бітнікі (асабліва Ален Гінзберг), Рэнесанс у Сан-Францыска, школа Блэк Маўнтэн, Нью-ёркская школа.
Акрамя вышэйзгаданых найбольш важнымі зборнікамі Ўільямса лічацца Pictures from Brueghel and Other Poems (1962) і пяцітомны эпас пра жыццё гарадка Патэрсан Paterson (1946—1958).
У 1948 годзе Ўільямс перанёс інфаркт, а пасля 1949-га перажыў яшчэ некалькі сардэчных прыступаў, лячыўся ад дэпрэсіі ў псіхіятрычнай клініцы. Памёр 4 сакавіка 1963 у сябе дома ў Рутэрфордзе.
Ўільям Карлас Ўільямс — лаўрэат амерыканскай Нацыянальнай кніжнай прэміі ў галіне паэзіі за дзве свае кнігі, а таксама пасмяротны лаўрэат Пулітцэраўскай прэміі за зборнік Pictures from Brueghel and Other Poems і ўладальнік Залатога медаля за паэтычныя творы ад Нацыянальнага інстытута мастацтва і літаратуры. Паэтычная асацыяцыя Амерыкі штогод уручае паэтычную прэмію яго імя за найлепшую кнігу вершаў.
