Спачатку Гензбур хацеў стаць мастаком, аднак зрабіўся вядомым як аўтар, кампазітар і выканаўца, спрабаваў сябе ў розных музычных жанрах, а таксама ў кіно і літаратуры. У канцы 1950-х бярэ псеўданім: Серж (імя абранае ў гонар Сяргея Рахманінава) Гензбур (Gainsbourg), змяніўшы арфаграфію свайго прозвішча (Ginsburg) так, каб французы правільна вымаўлялі яго.
Мастак, паэт, спявак, кампазітар, актор, рэжысёр, ён і ў жыцці выкарыстоўваў элементы тэатральнасці і праславіўся як майстар эпатажу. З'яўленне Гензбура на тэлебачанні нярэдка выклікала скандал (у адной з тэлеперадач ён спаліў банкноту ў 500 франкаў, пратэстуючы супраць высокіх падаткаў).
Пісаць песні і спяваць Гензбур пачаў пад моцным уздзеяннем творчасці Барыса Віяна. Першы яго альбом “Du chant à la une!” з'явіўся ў 1958 годзе. Арыгінальная манера спяваць, а таксама правакацыйная тэматыка шэрагу песняў (непрыкрыты цынізм, эпікурэйства, жанчынаненавісніцтва) не спрыялі хуткай папулярнасці ў аўдыторыі, аднак з часам Гензбур навучыўся падабацца публіцы, застаючыся пры гэтым самім сабой.
У творчасці Гензбур пастаянна эксперыментаваў і выкарыстоўваў новыя стылі: пачаўшы з класічнага французскага шансону і джазу, ён цягам жыцця звяртаўся да камерцыйнай поп-музыкі, рок-н-ролу, рэгі (запісаўшы ў 1979 г. рэгі-версію “Марсэльезы”, якая выклікала скандал сярод кансерватыўнай аўдыторыі), фанку, новай хвалі і рэпу (у 1980-я). Сын прафесійнага музыканта, выхаваны на класіцы, Гензбур таксама часта выкарыстоўваў у сваёй творчасці тэмы знакамітых кампазітараў — Брамса, Шапэна, Грыга.
У сярэдзіне 1960-х Гензбур піша камерцыйна паспяховыя песні і зарабляе на іх прыстойныя сумы (у тым ліку стварае песні для некалькіх франкамоўных выканаўцаў, якія выступалі ў розныя гады на конкурсе “Еўрабачанне”).
Амаль пятнаццаць гадоў (1965—1979) Гензбур не выступае з канцэртамі і піша песні для іншых выканаўцаў (працягваючы паралельна выпускаць уласныя альбомы). Для іншых ён пісаў да канца сваіх дзён; сярод выканаўцаў яго песняў — Джэйн Біркін, Брыжыт Брага, Катрын Дэнёў, Ізабэль Аджані, Ванэса Парадзі і інш.
Гензбур першым у Францыі пачаў выпускаць так званыя канцэптуальныя альбомы, мода на якія з'явілася ў англамоўнай музыцы ў другой палове 1960-х. (канцэптуальны альбом аб'ядноўвае песні, тэматычна або сюжэтна звязаныя паміж сабой). Так, “Histoire de Melody Nelson” (1971) расказвае пра каханне сталага мужчыны да пятнаццацігадовай дзяўчынкі, якая гіне ў авіякатастрофе. “Rock around the Bunker” (1975) — з'едлівая сатыра на гітлераўскую Германію (падчас акупацыі Гензбуру і яго сям'і давялося хавацца ад пераследу нацыстаў). Спецыфічны гумар гэтага альбома зноў шакаваў публіку: да гэтага пра злачынствы нацызму было не прынята казаць так. Галоўны герой альбома “L'homme à tête de chou” (1976), прызнанага крытыкамі вяршыняй творчасці Гензбура, забівае сваю легкадумную каханую, якая даводзіць яго да спусташэння, і ўрэшце трапляе ў вар'ятню.
На мяжы 1970—1980-х Гензбур працуе з музыкамі з гуртоў Пітэра Тоша і Боба Марлі, выпусціўшы два альбомы ў стылі рэгі. У 1979 ён пасля шматгадовага перапынку вяртаецца на сцэну і карыстаецца поспехам у падлеткаў. Яшчэ амаль дзесяць гадоў ён актыўна займаецца канцэртнай дзейнасцю.
У 1980-я Гензбур запісвае два альбомы — “Love on the Beat” (1984) і “You're under Arrest” (1987). У іх гучаць змрочныя матывы — тэмай песняў робяцца гвалт, наркотыкі, смерць. Паступова Гензбур адмаўляецца ад традыцыйнай манеры спеваў, аддаючы перавагу начытванню сваіх тэкстаў пад музыку.
Таленавіты версіфікатар і эксперыментатар, Гензбур не лічыў сябе паэтам і неаднаразова спрачаўся з такімі сцверджаннямі. Тым не менш у яго песнях шмат нечаканых і вытанчаных рыфмаў, віртуозных каламбураў. У тэкстах Гензбур актыўна карыстаўся ангельскімі словамі, граматыкалізаванымі на французскі лад (так званы стыль franglais), падкрэсліваючы сваю арыентаванасць на поп-культуру. Гензбур значна паўплываў на французскую песню, пазбавіўшы гэты жанр многіх “старамодных” паэтычных і музычных умоўнасцяў.
У сваіх песнях ён часта гуляе на падвойным сэнсе словаў, што лішні раз дэманструе яго прыхільнасць да правакацый, асабліва палемічных (Lemon Incest) або эратычных (Love on the Beat, Les Sucettes).
Гензбур таксама вядомы як аўтар рамана “Яўгеній Сакалоў” (Evgueni Sokolov, 1980).
Памёр ад сардэчнага прыступу 2 сакавіка 1991 году. Пахаваны на парыжскіх могілках Манпарнас у адной магіле з бацькамі.
