Літаратурную дзейнасць пачаў у 1928 годзе – у часопісе "На подъеме" (Растоў-на-Доне), дзе выйшаў яго верш “Дарога”. Самая знакамітая паэма Сяргея Міхалкова “Дзядзька Сцёпа” была надрукаваная ў 1935 годзе.

Акрамя таго Сяргей Міхалкоў быў аўтарам сцэнараў да папулярных кінафільмаў і мультфільмаў (“Вялікае касмічнае падарожжа”, “Тры плюс два”, “Новыя прыгоды Ката ў Ботах” і інш.). У 1962 годзе арганізаваў і ачоліў ўсесаюзны сатырычны кіначасопіс "Фитиль".

Тройчы лаўрэат Дзяржаўнай прэміі СССР, лаўрэат Ленінскай прэміі, цягам дваццаці гадоў ён ачольваў Саюз пісьменнікаў РСФСР, быў дэпутатам Вярхоўнага Савету РСФСР і СССР. У 2005 годзе займаў пасаду старшыні выканкаму Міжнароднага згуртавання пісьменніцкіх саюзаў.

У 2008 годзе Міхалкоў быў узнагароджны ордэнам Святога апостала Андрэя Першазваннага – найвышэйшай узнагароды Расіі.